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Les facteurs de risque (novembre 2005)
Les facteurs de risque vasculaire sont les facteurs de risque de maladie d'Alzheimer
les plus accessibles aujourd'hui à un traitement préventif
Pr Pasquier
Eliminer une atteinte cérébrovasculaire en plus de la maladie d'Alzheimer « Le dépistage des atteintes cérébraux vasculaires par IRM lors de maladie d'Alzheimer permet de mettre en route des traitements de prévention secondaire, une thérapeutique antihypertensive ou contre une fibrillation auriculaire par exemple. On sait en outre que les lésions vasculaires et dégénératives se potentialisent. D'où l'intérêt de poser un diagnostic aussi précis que possible afin d'éviter d'éventuelles lésions cérébrales. » Outre leurs conséquences sur la survenue de lésions vasculaires, les facteurs de risque vasculaire, hypertension artérielle, hypercholestérolémie, diabète sont reconnus comme facteurs de risque de survenue de maladie d'Alzheimer, il est tentant de penser que leur correction durant la maladie par des traitements pourrait freiner son évolution.
A. Delacourte
La maladie d'Alzheimer est la résultante de nombreux facteurs. Chaque facteur peut influencer peu ou prou la pathologie, dans un sens ou dans un autre. La maladie d'Alzheimer: "une maladie statistique"
FACTEURS DÉFAVORABLES, par ordre décroissant d'importance
Pathologie de l'APP Pathologie Tau Facteurs génétiques autres que ceux de APP/PS1: ApoE, autres Atteinte environnementale: stress (cortisol), traumatisme (chocs opératoires, septiques, ...), pathologies associées (hypertension), nutrition (cholestérol,...)
FACTEURS FAVORABLES (NEUROPROTECTEURS) plasticité neuronale, réserve neuronale, donc éducation et activité intellectuelle vulnérabilité faible de l'hippocampe facteurs génétiques favorables: apoE2, ... facteurs environnementaux favorables (nutrition, absence de stress, bon système vasculaire, faible production de radicaux libres, etc)
Age
Le facteur de risque principal de la maladie d'Alzheimer (MA) est l'âge. Ceci ne veut pas dire que c'est l'âge qui provoque la maladie, mais plutôt que la maladie se développant lentement, l'âge permet de mieux la révéler. Rien ne prouve que la MA soit un vieillissement accéléré. Il s'agit d'une véritable pathologie. Tout au long de ce site, vous verrez que la région hippocampique est une région vulnérable, atteinte systématiquement par la dégénérescence neurofibrillaire (c'est à dire la pathologie tau) au cours du vieillissement. Ce phénomène est le tremplin sur lequel s'appuie la maladie d'Alzheimer pour altérer les régions cérébrales. L'âge permet de révéler la pathologie Tau, un processus dégénératif qui s'installe progressivement dans la région hippocampique, la région la plus vulnérable du cerveau. Un cerveau sur deux à 40 ans possède au moins un neurone de la formation hippocampique atteint par la pathologie Tau. La vulnérabilité de la région hippocampique se manifesterait dès l'âge de 25 ans au niveau moléculaire. Aluminium L'aluminium serait un facteur de risque pour la maladie d'Alzheimer (MA). Il induirait la formation de filaments anormaux dans les cellules nerveuses, il serait neurotoxique comme le montrent les expérimentations et les enquêtes épidémiologiques,....
En fait, l'histoire a commencé par un malentendu, généreusement entretenu par quelques scientifiques obstinés et par les médias. 1) Il est vrai qu'il y a peut-être des sels d'aluminium dans les lésions cérébrales de la MA ( POUR: les travaux de Dan Perl et Mc Laghlan; CONTRE:ABSENCE OF ALUMINIUM IN NEUROFIBRILLARY TANGLES IN ALZHEIMERS DISEASE Source Neuroscience Letters. 240(3):123-126, 1998 Jan 16), mais ces dépôts d'alumino-silicates sont-ils une cause ou une conséquence? Sont-ils les seuls dépôts des vestiges des neurones en dégénérescence ? 2) Pour analyser la neurotoxicité de l'aluminium, l'équipe de Wisniewski a injecté des sels d'aluminium dans le cerveau de lapins. Il a pu induire une dégénérescence avec une accumulation de filaments dans les cellules nerveuses. C'était à un moment où la biochimie des PHFs, les filaments spécifiques de la MA, était inconnue. Nous savons que le constituant de base des PHFs sont les protéines Tau. Or, la DNF résultant de l'injection d'aluminium (en quantités extrêmement importantes) correspond à une agrégation de neurofilaments, filaments normaux des neurones, qui n'ont rien à voir avec la DNF de type Alzheimer. Les constituants de base des neurofilaments sont un triplet de protéines (NF200, NF150 et NF70). Il n'y a que peu de similitudes entre les protéines tau et les protéines de neurofilaments: la structure primaire est différente, mais toutes sont des phosphoprotéines impliquées dans l'organisation du cytosquelette. Les protéines tau stabilisent les microtubules (MT). MT, NF et filaments d'actine sont les trois types de filaments du cytosquelette. Ensuite, il y a eu d'autres arguments avancés: - 3) les hémodialysés (avec des sels d'aluminium) qui faisaient des démences, la démence n'est pas de type Alzheimer. Il s'agit certainement d'un déséquilibre ionique. L'examen des cerveaux de patients ayant été traités par l'hémodyalise avec sels d'aluminium ne permet pas d'observer plus de lésions Alzheimer que chez les témoins (Reusche et al, Acta Neuropathol, 2001, 101:211-216) - 4) certaines enquêtes épidémiologiques montrent l'augmentation de l'incidence de la maladie d'Alzheimer dans les régions où il y a de l'eau plus riche en aluminium les résultats sont à analyser avec un peu de recul, surtout quand on sait que le diagnostic clinique de MA comporte au moins 20% d'erreur. Pour affirmer cela, il faut avoir la garantie qu'il n'y a pas de biais de recrutement, et que le diagnostic soit vérifié neuropathologiquement (diagnostic de certitude, jamais pratiqué). Il vaut mieux parler de démences (en général) et poser le problème ainsi : l'aluminium peut-t-il induire une augmentation des démences ? L'enquête épidémiologique Paquid observe un nombre plus élevé de démences dans quelques villages de Dordogne où les eaux de conduite sont particulièrement riches en sels d'aluminium. A suivre...car il faudrait valider ces résultats par une étude plus complète A noter que plus de 95% de l'absorption des sels d'aluminium provient des aliments, et en particulier des légumes. A noter également que l'assimilation de l'aluminium des eaux de boisson est faible (Yokel et al, Toxicology, 2001, 161:93-101). 5) les modèles cellulaires. La culture in vitro de cellules en présence de sels d'aluminium provoque une dégénérescence. Il s'agit d'une dégénérescence non-Alzheimer, car il n'y a pas de formation de protéines tau pathologiques, anormalement phosphorylées ou anormalement agrégées (voir les lésions de la MA). De plus, les quantités de sels d'aluminium ajoutées dans le milieu de culture sont massives, et sont loin d'être dans des conditions physiologiques. A noter que chaque type de sel d'aluminium peut avoir un effet spécifique. Au total, l'approche est complexe, et explique l'absence de réponse nette. Cependant un rapport récent de l'Afssa, fait par une équipe de 40 chercheurs, indique qu'il n'y a aucune démonstration que ce métal soit impliqué comme facteur de risque tant au niveau de la maladie d'Alzheimer que de la santé en général (dans les conditions normales d'absorptions des eaux de boissons et aliments). Afssa, Invs, Afssaps . Afssa. E valuation des risques sanitaires liés à l'exposition de la population française à l'aluminium -Eaux, aliments, produits de santé. 190 pages . ( http://www.afssa.fr/actualites/index.asp?id_theme=1086&id_info=5395 ; On peut répondre partiellement à certaines questions: L'aluminium est-il neurotoxique? Tout excès peut nuire. Ceci est vrai pour l'aluminium, dont certains sels ont des propriétés neurotoxiques. Ceci est également vrai pour l'oxygène, le calcium, le fer, l'eau, le sucre, les lipides, qui en excès peuvent altérer les tissus. La neurotoxicité des sels d'aluminium n'a rien à voir avec celle des sels de mercure ou de plomb qui sont beaucoup plus toxiques. Pour autant, elle n'est pas à négliger. L'aluminium peut-il influencer l'expression d'une démence? L'aluminium en excès, et sous une forme ayant des propriétés neurotoxiques, peut accélérer l'expression d'une démence sous-jacente, ou en cours de développement. Ceci est vrai pour l'aluminium comme pour tout autre produit qui aurait des propriétés neurotoxiques potentielles. Qu'apportent les modèles expérimentaux? Ils permettent de quantifier l'effet neurotoxique des différents sels d'aluminium. Ces modèles sont des cultures cellulaires ou des animaux de laboratoire, qui sont mis en présence de sels d'aluminium, sous différentes formes. Tous ces modèles démontrent que l'effet neurotoxique des sels d'aluminium n'est pas de type "Alzheimer". Les conditions expérimentales utilisées n'ont généralement rien à voir avec les doses physiologiques rencontrées. CONCLUSION Il n'y a aucun argument solide pour classer l'aluminium comme facteur de risque majeur de la maladie d'Alzheimer (voir rapport Afssa). La maladie d'Alzheimer est une pathologie qui est maintenant relativement bien connue. Les dysfonctionnements à l'origine de cette pathologie ont été caractérisés. Ils sont décrits dans ce site. Cependant tous les facteurs environnementaux peuvent peser, plus ou moins, sur la pathologie, dans un sens favorable (neuroprotecteur) ou dans un sens défavorable (neurotoxique, neurodégénératif). L'aluminium à haute dose pourrait faire partie de ces "micro-facteurs" de risque, comme de nombreux autres constituants alimentaires ou de notre hygiène de vie. La littérature actuelle semble plutôt impliquer d'autres métaux tels que le Zinc ou le cuivre. Mais même à ce niveau, il s'agit de rester très prudent par les données scientifiques venant de modèles expérimentaux relativement peu pertinents. Au total, et dans ce climat d'incertitude, il est légitime de combattre les excès de sels d'aluminium dans les aliments, ou dans les médicaments. L'OMS a défini les seuils admissibles. Pour autant, la psychose de la casserole en aluminium ne semble pas justifiée. Mais on évitera de mettre des aliments acides dans des casseroles non protégées par un revêtement. Mise à jour le 07/11/2003 Apolopoproteine E
Un gène autre que app, ps1 ou ps2 joue également un rôle dans le développement de la maladie d'Alzheimer, mais il est situé plus en aval dans la cascade pathologique. Il s'agit du gène de l'apolipoprotéine E (ApoE) qui se présente sous trois allèles majeurs dans la population générale: e3, e2, e4. Les études de Roses ont montré que l'allèle e4 était surreprésenté dans la population Alzheimérienne puisqu'il passe de 5% à 20% environ. Ceci a été confirmé par de nombreuses équipes. L'allèle e4 semble donc un facteur de risque de la Maladie d'Alzheimer. Cet effet de l'ApoE peut s'expliquer à deux niveaux différents. Tout d'abord, l'ApoE E4, qui est le produit de l'allèle e4, semble favoriser l'agrégation du peptide Aß sous forme de plaques séniles [20]. Ensuite, nous savons que l'ApoE permet la restructuration des membranes neuronales lésées, en apportant les lipides constitutifs nécessaires. Dans ce rôle de réparation neuronale, l'ApoE E4 est la protéine la moins performante. Cet effet est vraisemblablement général car il est observé dans d'autres maladies neurodégénératives. Mais des données récentes indiquent que la MA se développerait plus lentement chez les porteurs de l'allèle e4, ce qui va à contre-sens de ce que l'on pouvait extrapoler des données précédentes. Certains, et surtout A. Roses lui-même, soulignent que le typage de l'ApoE peut aider au diagnostic. Aucune étude prospective n'a permis de valider cette théorie. En fait, l'allèle epsilon 4 a vraisemblablement une valeur prédictive au niveau d'une population, mais certainement pas au niveau individuel. Au total, le diagnostic génétique pour les formes familiales ne peut s'appliquer qu'à une infime portion de patients. De plus, l'hétérogénéité des mutations ne permet pas la systématisation de cette approche. Enfin, les problèmes éthiques liés au diagnostic génétique sont majeurs. Cette approche reste encore du domaine de la recherche, avec une priorité pour la découverte de tout gène impliqué directement ou indirectement dans les formes dites « sporadiques », ainsi que pour la découverte des gènes familiaux autres que l'APP, PS1 ou PS2. Hypertension
L'hypertension artérielle (HTA) est un facteur de risque de la MA. (Forette et al., 1998). Des relations physiopathogéniques directes entre le processus dégénératif de type Alzheimer et l'HTA ont été signalés, basées sur le fait que l'apolipoprotéine E est à la fois facteur de risque vasculaire et de la MA. Plus simplement, on peut penser que l'HTA pèse sur la bonne irrigation du tissu nerveux, ce qui ne peux qu'endommager plus rapidement les neurones en cours de dégénérescence, ainsi que les neurones sains impliqués dans la compensation neuronale. Toutefois, ce simple facteur de risque peut certainement ralentir l'apparition des manifestations cliniques de plusieurs années chez les sujets à risque, à condition qu'ils soient traités précocément. Il s'agit donc d'une cible thérapeutique simple d'accès et efficace. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhager WH, Babarskiene MR, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352: 1347-51. Inflammation
Autour des plaques séniles est observée une réaction inflammatoire qui se manifeste par: - la présence de protéines typique de l'inflammation: protéines du complément, protéases et anti-protéases - une réaction gliale - une réaction microgliale - la production d'auto-anticorps sériques Les cellules microgliales sont observées à proximité des plaques amyloïdes. Elles semblent être les témoins d'une réaction inflammatoire indésirable. Cette réaction peut amplifier le processus dégénératif, et être un élément accélérateur d'un cercle vicieux de destruction du tissu neuronal. Cependant, les essais thérapeutiques avec des anti-inflammatoires n'ont pas donné les résultats escomptés. La réaction gliale (Delacourte, 1990) et la surexpression de cytokines pro-inflammatoires (Rogers and Lue, 2001) observées dans la maladie d’Alzheimer pourraient également être délétère. Ainsi, le TGFß est capable d’augmenter l’expression d’APP d’origine astrocytaire. Cette modification d’expression conduit à la formation accrue de peptides Aß40 et 42, suggérant ainsi une participation astrocytaire à l’enrichissement des dépôts amyloïdes en peptide Aß (Lesné et al., 2001). Nutrition D’une manière générale, une bonne alimentation, et peut-être certains facteurs très médiatisés comme les oméga 3, réputé comme étant un neuroprotecteur, peuvent donner une bonne santé aux neurones, et de ce fait donner au processus de compensation un maximum de chance de ralentir l’arrivée de toute pathologie neurodégénérative. En conclusion, l’alimentation est certainement un facteur en prendre en compte dans dans la problèmatique générale des maladies neurodégénératives. L'alimentation est certainement un facteur de risque à classer dans les poids légers. Elle est constituée de facteurs favorables et défavorables qui sont encore mal connus. Parmi les facteurs favorables : une alimentation équilibrée (donc moins d'accidents vasculaires, moins d'hypertension), un peu de vin ne fait pas de mal, les fameux omega 3, etc. Le poisson est un neuroprotecteur, en particulier grâce à ses omega 3 Stéroïdes, estrogènes L'effet délétère du stress généré par le cortisol est bien connu. Ce stress peut vulnérabiliser des populations neuronales et altérer les réserves neuronales (Bremner, 1999). D'autres stéroïdes pourraient avoir un effet contraire, neuroprotecteur. Il s'agit des neurones stéroïdes indispensables à la survie neuronale, tels peut-être le sulfate de DHEA ou d'autres stéroïdes. En particulier, de nombreux travaux mettent en avant les propriétés neuroprotectrices des oestrogènes (Garcia-Segura et al., 2001). Stress oxydant Neuronal réservoir, éducation
Le nombre de facteurs impliqués dans la maladie d'Alzheimer est pratiquement illimité, mais d'importances inégales. Beaucoup sont encore à découvrir. Nous n'oublierons pas ceux impliqués dans la neuroprotection, telle que la réserve neuronale, la plasticité neuronale et le niveau d'éducation, qui sont difficiles à quantifier et à apprécier, mais qui jouent certainement un rôle important. L'éducation est certainement un facteur qui peut jouer un rôle. Il y a deux manières de le savoir ou de le démontrer: 1) Vous prenez une pincée de bons sens et vous pouvez deviner que celui qui a une bonne éducation a eu un bon développement cérébral et/ou un réseau neuronal dense, nécessaire pour assurer ce bon niveau d'éducation. A niveau égal de pathologie, le pouvoir de compensation, et/ou la réserve neuronale seront plus élevés, ce qui freinera l'avancée de la pathologie, au moins pendant un certain temps. L'éducation est donc un facteur neuroprotecteur. 2) Vous menez une grand enquête épidémiologique, et quelques millions d'€uros plus tard, vous aurez à peu prés les mêmes conclusions, mais avec un peu plus de flou et de biais méthodologiques.
Source : www.alzheimer-adna.com, le 23 novembre 2005
LE GENE DE L'APOLIPOPROTEINE E: Décembre 2004
