Anticholinestérasiques : mode d’action et efficacité contre les symptômes d’alzheimer

L'acétylcholine est synthétisée dans les neurones cholinergiques à partir de choline et d'acétyl-CoA, puis libérée dans la synapse en réponse à un stimulus nerveux ou potentiel d'action. Une fois libérée, l'ACh se lie aux récepteurs cholinergiques (muscariniques et nicotiniques) sur le neurone post-synaptique, transmettant ainsi le signal et déclenchant une réponse cellulaire. Après avoir exercé son action, l'ACh est rapidement dégradée par l'acétylcholinestérase (AchE), une enzyme présente dans la synapse qui hydrolyse l'ACh en choline et acétate, mettant ainsi fin au signal. Ce processus de dégradation est crucial pour réguler la neurotransmission cholinergique et éviter une stimulation excessive des récepteurs, ce qui pourrait conduire à une désensibilisation ou à une toxicité. Environ 5000 molécules d'ACh sont hydrolysées par l'AchE chaque seconde.

• La synthèse de l'acétylcholine se déroule à partir de choline et d'acétyl-CoA grâce à l'enzyme choline acétyltransférase (ChAT).
• La libération de l'acétylcholine est calcium-dépendante et se produit par exocytose.
• L'acétylcholine se lie aux récepteurs muscariniques (M1-M5) et nicotiniques (alpha et bêta sous-unités).
• L'acétylcholinestérase (AchE) dégrade rapidement l'acétylcholine en choline et acétate.
• La choline est recapturée par le neurone pré-synaptique via un transporteur spécifique.

La maladie d'Alzheimer est caractérisée par une perte progressive et significative de neurones cholinergiques, en particulier dans le noyau basal de Meynert, une région cérébrale essentielle pour l'apprentissage, la mémoire et l'attention. Cette perte neuronale entraîne une réduction de la synthèse et de la libération de l'ACh dans les synapses, ce qui conduit à un déficit cholinergique significatif dans le cerveau des patients atteints d'Alzheimer. Ce déficit contribue directement aux déficits cognitifs observés, tels que la perte de mémoire, les difficultés d'apprentissage, les troubles de l'attention et les problèmes de langage. On observe une réduction allant jusqu'à 70% des neurones cholinergiques dans le noyau basal de Meynert chez les patients atteints d'Alzheimer.

L'accumulation de plaques amyloïdes et d'enchevêtrements neurofibrillaires, des marqueurs neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer, bien que ne causant pas directement la maladie d'Alzheimer, peut également contribuer à la dysfonction cholinergique. Ces agrégats protéiques peuvent induire une inflammation chronique, activer la microglie et endommager les neurones cholinergiques, exacerbant ainsi le déficit en ACh. De plus, les plaques amyloïdes peuvent interférer directement avec la transmission synaptique et la libération d'ACh. On observe souvent une diminution de 20 à 30% de l'activité cholinergique, mesurée par l'activité de la choline acétyltransférase (ChAT), dans le cerveau des patients atteints d'Alzheimer à un stade modéré.

Les anticholinestérasiques (AchEIs) agissent en inhibant l'enzyme acétylcholinestérase (AchE), qui est responsable de la dégradation rapide de l'ACh dans la synapse. En inhibant l'AchE, ces médicaments ralentissent la dégradation de l'ACh, ce qui augmente sa concentration dans la synapse et prolonge sa durée d'action. Cela permet d'améliorer la neurotransmission cholinergique et de compenser, dans une certaine mesure, le déficit cholinergique observé dans la maladie d'Alzheimer. L'inhibition de l'AchE par ces médicaments peut augmenter la concentration d'ACh dans la synapse de 10 à 50%, améliorant ainsi la stimulation des récepteurs cholinergiques post-synaptiques. Les AchEIs n'augmentent pas la production d'acétylcholine, ils limitent simplement sa dégradation.

Il existe deux types d'inhibition de l'AchE : réversible et irréversible. Les AchEIs utilisés en clinique pour traiter la MA sont des inhibiteurs réversibles, car ils se lient temporairement à l'AchE, ce qui réduit leur toxicité et permet un contrôle plus précis de leur action. Ils se dissocient de l'enzyme après un certain temps, permettant à l'AchE de reprendre sa fonction. Les inhibiteurs irréversibles, quant à eux, se lient de manière permanente à l'AchE, ce qui peut entraîner des effets secondaires graves et prolongés. Ces inhibiteurs irréversibles sont généralement utilisés comme insecticides ou comme armes chimiques (gaz neurotoxiques) en raison de leur toxicité élevée.

• L'inhibition réversible de l'AchE permet un contrôle plus fin de l'activité cholinergique et une meilleure tolérance.
• Les inhibiteurs irréversibles, comme les organophosphorés, bloquent l'AchE de manière permanente.
• La sélectivité de l'AchEI pour l'AchE par rapport à la BuChE (butyrylcholinestérase) est un facteur important à considérer pour minimiser les effets secondaires.
• Certains AchEIs présentent également une affinité pour les récepteurs cholinergiques eux-mêmes, modulant leur activité.

Parmi les AchEIs les plus couramment utilisés dans le traitement symptomatique de la MA, on trouve le Donépézil (Aricept), la Rivastigmine (Exelon) et la Galantamine (Reminyl).

Donépézil

Le Donépézil est un inhibiteur sélectif et réversible de l'AchE. Il est administré par voie orale sous forme de comprimés et est généralement bien toléré par les patients. Son efficacité a été démontrée dans de nombreux essais cliniques contrôlés, montrant une amélioration modeste mais significative des fonctions cognitives, en particulier de la mémoire et de l'attention, chez les patients atteints d'Alzheimer léger à modéré. La demi-vie du Donépézil est d'environ 70 heures, ce qui permet une administration quotidienne unique, facilitant ainsi l'adhésion au traitement. La dose initiale est généralement de 5 mg par jour, augmentée progressivement jusqu'à une dose d'entretien de 10 mg par jour.

Rivastigmine

La Rivastigmine est un inhibiteur à la fois de l'AchE et de la butyrylcholinestérase (BuChE), une autre enzyme capable de dégrader l'ACh, bien que son rôle soit moins important dans les premiers stades de la MA. Elle est disponible sous forme de gélules et de patch transdermique (Exelon Patch). Le patch transdermique permet une libération plus constante du médicament et peut réduire significativement les effets secondaires gastro-intestinaux, tels que les nausées et les vomissements, souvent associés à la prise orale. La Rivastigmine a une demi-vie plus courte que le Donépézil, environ 1.5 heures, nécessitant une administration deux fois par jour pour les gélules. Le patch est appliqué une fois par jour, offrant une meilleure observance.

Galantamine

La Galantamine est un inhibiteur réversible de l'AchE qui possède également une action de modulation allostérique des récepteurs nicotiniques de l'ACh. Cela signifie qu'elle se lie à un site différent du site de liaison de l'ACh sur le récepteur nicotinique, modifiant la conformation du récepteur et augmentant sa réponse à l'ACh. Cette action de modulation allostérique peut renforcer l'effet cholinergique et potentiellement améliorer les fonctions cognitives. La Galantamine est administrée par voie orale sous forme de comprimés à libération immédiate ou prolongée, et sa demi-vie est d'environ 7 heures. La dose initiale est généralement de 4 mg deux fois par jour, augmentée progressivement selon la tolérance.

La butyrylcholinestérase (BuChE), également appelée pseudocholinestérase, est une enzyme structurellement similaire à l'AchE, mais elle est moins spécifique et moins concentrée dans les synapses cholinergiques. Bien qu'elle soit capable de dégrader l'ACh, son rôle dans la neurotransmission cholinergique est moins important que celui de l'AchE, particulièrement aux premiers stades de la maladie d'Alzheimer. La concentration de BuChE est environ 10 fois inférieure à celle de l'AchE dans le cerveau, et son activité est plus importante dans le plasma et le foie.

Cependant, des études post-mortem ont montré que l'activité de la BuChE augmente progressivement dans le cerveau des patients atteints de MA, en particulier dans les stades plus avancés de la maladie, lorsque l'activité de l'AchE diminue en raison de la perte neuronale. Ce phénomène de compensation pourrait expliquer pourquoi l'efficacité des AchEIs, ciblant principalement l'AchE, tend à diminuer avec la progression de la maladie. Il est estimé que dans les stades avancés, la BuChE peut contribuer à près de 50% de la dégradation de l'ACh, soulignant son rôle croissant dans la dysfonction cholinergique.

Cette observation a des implications thérapeutiques importantes pour l'avenir. Cibler à la fois l'AchE et la BuChE pourrait être une stratégie plus efficace, en particulier dans les stades plus avancés de la MA, afin de maximiser l'augmentation de la concentration d'ACh dans la synapse. Des recherches sont en cours pour développer des médicaments capables d'inhiber sélectivement la BuChE ou d'inhiber les deux enzymes simultanément, offrant ainsi un potentiel thérapeutique plus large et une meilleure réponse clinique. Les inhibiteurs sélectifs de la BuChE pourraient également présenter un profil d'effets secondaires différent de celui des AchEIs traditionnels.

• La BuChE est présente dans le plasma et le foie, en plus du cerveau.
• L'activité de la BuChE peut être influencée par des facteurs génétiques et environnementaux.
• Inhiber sélectivement la BuChE pourrait avoir des effets secondaires limités sur le système nerveux central.
• La BuChE joue un rôle dans le métabolisme de certains médicaments, ce qui pourrait influencer leur efficacité.

Les AchEIs ont montré une amélioration modeste, mais significative sur le plan clinique, des performances cognitives chez les patients atteints d'Alzheimer léger à modéré. Ces améliorations se manifestent notamment en termes de mémoire (verbale et visuelle), d'apprentissage de nouvelles informations, d'attention soutenue et divisée, de concentration sur des tâches complexes et de fonctions exécutives (planification, organisation, raisonnement). Les patients traités avec des AchEIs peuvent présenter une amélioration de 1 à 4 points sur l'échelle MMSE (Mini-Mental State Examination), un test couramment utilisé pour évaluer rapidement les fonctions cognitives, ou une amélioration de 2 à 4 points sur l'échelle ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale), une mesure plus sensible du déclin cognitif. Ces améliorations, bien que modestes, peuvent avoir un impact significatif sur la vie quotidienne des patients.

L'amélioration de la mémoire et de l'apprentissage se traduit par une meilleure capacité à retenir de nouvelles informations, à se souvenir d'événements récents, à reconnaître des visages familiers et à retrouver des objets égarés. L'amélioration de l'attention et de la concentration permet aux patients de mieux se concentrer sur les tâches, de suivre des conversations, de lire des livres et de regarder des films sans se distraire facilement. Ces améliorations cognitives peuvent avoir un impact significatif sur les activités de la vie quotidienne et l'interaction sociale.

L'amélioration des fonctions cognitives peut se traduire par une plus grande autonomie dans les activités quotidiennes. Les patients peuvent être en mesure de mieux se souvenir des rendez-vous médicaux, de suivre des instructions complexes pour préparer un repas, de gérer leurs finances personnelles, de prendre leurs médicaments correctement et de prendre soin d'eux-mêmes de manière plus indépendante. Cette autonomie accrue contribue à une meilleure qualité de vie, à un sentiment d'accomplissement et réduit le fardeau pour les aidants familiaux. Environ 25% des patients traités aux AchEIs montrent une amélioration cliniquement significative de leurs fonctions cognitives.

Outre leurs effets bénéfiques sur les fonctions cognitives, les AchEIs peuvent également atténuer certains symptômes non cognitifs (comportementaux et psychologiques) fréquemment associés à la maladie d'Alzheimer, tels que l'apathie (manque d'intérêt et de motivation), l'irritabilité, l'anxiété, la dépression, l'agitation, les hallucinations et l'agression verbale ou physique. Ces symptômes neuropsychiatriques peuvent avoir un impact significatif sur la qualité de vie des patients, perturber leurs relations sociales et augmenter le stress des aidants.

Des études ont montré que les AchEIs peuvent réduire la fréquence et la gravité de ces symptômes neuropsychiatriques, en particulier l'apathie et l'anxiété. Par exemple, les patients traités avec des AchEIs peuvent présenter une réduction de 10 à 20% des scores sur l'échelle NPI (Neuropsychiatric Inventory), un outil validé utilisé pour évaluer de manière exhaustive les symptômes neuropsychiatriques. Bien que l'effet soit moins prononcé que sur les symptômes cognitifs, l'amélioration des symptômes non cognitifs peut considérablement améliorer le bien-être émotionnel des patients, faciliter leur participation à des activités sociales et réduire le fardeau pour les aidants. La diminution de l'agitation peut améliorer la sécurité des patients et de leur entourage.

L'amélioration combinée des symptômes cognitifs et non cognitifs peut se traduire par une meilleure qualité de vie globale pour les patients et leurs aidants. Les patients peuvent se sentir plus connectés à leur environnement, interagir plus facilement avec les autres, participer à des activités sociales significatives et maintenir un sentiment d'identité et de dignité. Les aidants peuvent également bénéficier d'une réduction du stress, du fardeau émotionnel et de la fatigue associés à la prise en charge d'une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer. On estime que près de 60% des aidants rapportent une amélioration subjective de leur qualité de vie grâce aux traitements symptomatiques comme les anticholinestérasiques. Les AchEIs, en améliorant les symptômes, facilitent également la mise en place d'autres interventions non médicamenteuses, comme la stimulation cognitive et l'activité physique.

• La réduction de l'anxiété peut améliorer la qualité du sommeil des patients et réduire l'insomnie.
• La diminution de l'irritabilité facilite les interactions sociales et réduit les conflits.
• L'amélioration de l'apathie peut encourager la participation à des activités stimulantes et gratifiantes.
• La réduction des hallucinations et des idées délirantes peut améliorer l'orientation dans le temps et l'espace.

L'efficacité des AchEIs peut varier considérablement d'un patient à l'autre, en fonction de plusieurs facteurs clés. Le stade de la maladie joue un rôle important, car les AchEIs sont généralement plus efficaces et mieux tolérés dans les stades légers à modérés de la MA, lorsque le déficit cholinergique est moins sévère et la perte neuronale moins étendue. Dans les stades plus avancés de la maladie, lorsque la perte neuronale est plus importante et que d'autres systèmes de neurotransmission sont également affectés, l'effet des AchEIs peut être limité et les effets secondaires plus fréquents.

La réponse individuelle aux AchEIs est également très variable, en raison de facteurs génétiques, environnementaux, comorbidités médicales et individuels. Certains patients peuvent répondre très bien aux AchEIs et présenter une amélioration significative de leurs fonctions cognitives et de leur qualité de vie, tandis que d'autres peuvent ne pas répondre du tout ou présenter des effets secondaires intolérables. Il est donc essentiel de surveiller attentivement la réponse de chaque patient, d'ajuster la dose en fonction de la tolérance et d'envisager d'autres options thérapeutiques si nécessaire. L'âge du patient, sa condition physique générale et la présence d'autres maladies peuvent également influencer la réponse aux AchEIs.

L'adhésion au traitement est essentielle pour obtenir les bénéfices cliniques maximaux à long terme. Les patients doivent prendre leurs médicaments régulièrement, à la même heure chaque jour, et suivre attentivement les instructions de leur médecin ou de leur pharmacien. Le non-respect du traitement (oublis, interruptions) peut entraîner une diminution de l'efficacité, une réapparition des symptômes et une progression plus rapide du déclin cognitif. Le taux d'adhésion au traitement avec les anticholinestérasiques se situe autour de 70% chez les patients atteints d'Alzheimer, soulignant l'importance d'un suivi régulier et d'un soutien aux patients et à leurs familles pour maintenir une bonne observance. L'utilisation de piluliers, de rappels téléphoniques et de calendriers peut améliorer l'adhésion.

Il est crucial de comprendre que les AchEIs ont un effet purement symptomatique et ne sont pas curatifs. Ils ne ralentissent pas, ni n'arrêtent, la progression de la maladie d'Alzheimer et ne préviennent pas la perte neuronale progressive qui caractérise cette maladie neurodégénérative. Ils agissent uniquement en améliorant temporairement les fonctions cognitives (mémoire, attention, langage) et en atténuant certains symptômes neuropsychiatriques (apathie, anxiété, irritabilité). Leur action est donc pallitative et vise à améliorer la qualité de vie des patients et de leurs aidants, sans modifier le cours de la maladie.

L'efficacité des AchEIs diminue progressivement au fil du temps, à mesure que la maladie progresse, que le déficit cholinergique s'aggrave et que d'autres systèmes de neurotransmission sont affectés. Après une période d'amélioration initiale (qui peut durer de quelques mois à un an), les patients peuvent observer un retour progressif des symptômes, une diminution de leur autonomie et une perte de leur capacité à effectuer les activités de la vie quotidienne. En moyenne, l'efficacité clinique des AchEIs se maintient pendant une période de 6 à 12 mois, après quoi une adaptation du traitement ou l'ajout d'autres médicaments peut être envisagé.

Il est également important de souligner que certains patients ne répondent pas du tout aux AchEIs, même dans les stades légers à modérés de la maladie. Ces patients peuvent ne pas bénéficier d'une amélioration significative de leurs fonctions cognitives ou de leurs symptômes neuropsychiatriques, et peuvent même présenter des effets secondaires intolérables qui nécessitent l'arrêt du traitement. Dans ces cas, il est essentiel d'explorer d'autres options thérapeutiques, médicamenteuses ou non médicamenteuses, pour améliorer leur qualité de vie. On estime qu'environ 30 à 40% des patients atteints d'Alzheimer ne répondent pas de manière significative aux AchEIs.

Les AchEIs peuvent provoquer une variété d'effets secondaires, principalement liés à l'augmentation de l'activité cholinergique dans le corps. Les effets secondaires les plus courants sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la perte d'appétit, les douleurs abdominales, les étourdissements et la bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque). Ces effets secondaires gastro-intestinaux peuvent être gênants et inconfortables, et peuvent nécessiter une adaptation de la dose, une modification du moment de la prise du médicament ou, dans certains cas, un arrêt temporaire ou définitif du traitement.

Pour minimiser le risque d'effets secondaires, il est généralement recommandé de commencer avec une faible dose d'AchEI et d'augmenter progressivement la dose jusqu'à la dose efficace, en surveillant attentivement la tolérance du patient. Il est également conseillé de prendre le médicament avec de la nourriture pour réduire les nausées et les vomissements. La surveillance régulière de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle est importante pour détecter une bradycardie ou une hypotension et ajuster le traitement en conséquence. L'utilisation de patchs transdermiques (Rivastigmine) peut également réduire les effets secondaires gastro-intestinaux par rapport à la prise orale.

Les AchEIs sont contre-indiqués ou nécessitent une prudence particulière chez les patients ayant des antécédents de problèmes cardiaques (bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire), d'ulcères gastriques ou duodénaux, d'asthme sévère, de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou d'épilepsie non contrôlée. Ces médicaments peuvent aggraver ces conditions médicales préexistantes et entraîner des complications graves. Il est donc primordial de discuter de tous les antécédents médicaux et des médicaments pris par le patient avec le médecin avant de commencer un traitement avec des AchEIs. Environ 10 à 20% des patients traités par des anticholinestérasiques présentent des effets secondaires nécessitant un ajustement de la posologie ou l'arrêt du traitement. L'insomnie, les cauchemars et l'agitation peuvent également survenir chez certains patients.

• Les effets secondaires gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée) sont les plus fréquemment rapportés.
• La bradycardie nécessite une surveillance attentive et un ajustement de la posologie si nécessaire.
• L'insomnie, les cauchemars et l'agitation peuvent survenir chez certains patients, en particulier en début de traitement.
• Les interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments cholinergiques doivent être évitées.

L'utilisation des AchEIs en association avec d'autres médicaments ciblant d'autres aspects de la MA est une approche prometteuse. Par exemple, les AchEIs pourraient être combinés avec des médicaments anti-amyloïdes (si approuvés et pertinents au moment de la rédaction) qui visent à réduire l'accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau, comme le lecanemab (Leqembi). Des traitements ciblant la protéine tau, qui s'accumule sous forme d'enchevêtrements neurofibrillaires à l'intérieur des neurones, sont également en cours de développement et pourraient être utilisés en combinaison avec les AchEIs pour ralentir la progression de la maladie. Des études cliniques sont en cours pour évaluer l'efficacité de combinaisons thérapeutiques ciblant à la fois la voie cholinergique et la formation de plaques amyloïdes, avec l'espoir d'obtenir des résultats plus significatifs qu'avec les traitements actuels.

La recherche sur de nouvelles cibles thérapeutiques est également très active et dynamique. Les modulateurs des récepteurs de l'ACh, qui visent à améliorer la transmission cholinergique en agissant directement sur les récepteurs cholinergiques, les inhibiteurs de la BuChE (ou inhibiteurs sélectifs de l'AchE avec un effet moindre sur la BuChE), et les traitements ciblant l'inflammation chronique, le stress oxydatif, la dysfonction mitochondriale et la perte synaptique sont autant de pistes prometteuses. Ces nouvelles thérapies pourraient offrir des avantages supplémentaires par rapport aux AchEIs seuls, en ciblant des mécanismes pathologiques différents et complémentaires. Le développement d'inhibiteurs sélectifs de la BuChE, avec un profil d'effets secondaires plus favorable, est une priorité pour de nombreux laboratoires pharmaceutiques.

Il est essentiel de souligner l'importance cruciale des interventions non médicamenteuses pour améliorer la qualité de vie, à maintenir les fonctions cognitives et à préserver l'autonomie des patients atteints de MA. La stimulation cognitive (exercices de mémoire, jeux de société, activités artistiques), l'activité physique régulière (marche, gymnastique douce, natation), le soutien psychosocial (groupes de parole, thérapie individuelle ou familiale) et l'adaptation de l'environnement (aménagement du domicile, utilisation d'aides techniques) peuvent avoir des effets bénéfiques significatifs sur les fonctions cognitives, le comportement, l'humeur et le bien-être émotionnel des patients. Une activité physique régulière, par exemple, peut améliorer la circulation sanguine cérébrale, stimuler la neuroplasticité et réduire le risque de déclin cognitif. Les interventions non médicamenteuses doivent être intégrées à une prise en charge globale et personnalisée de la maladie d'Alzheimer.

• La stimulation cognitive, réalisée par des professionnels ou des aidants formés, peut aider à maintenir les fonctions cognitives restantes et à ralentir le déclin.
• L'activité physique régulière (au moins 30 minutes par jour) améliore la santé cardiovasculaire, le bien-être général et la qualité du sommeil.
• Le soutien psychosocial, individuel ou en groupe, réduit l'isolement social, l'anxiété, la dépression et le stress des aidants.
• L'adaptation de l'environnement (éclairage, signalétique, sécurité) permet de faciliter l'orientation et de prévenir les chutes.